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界面旧事记者 | 唐卓雅
界面旧事编辑 | 谢欣(xin)
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界面旧事编辑 | 谢欣(xin)
9月19日,素(su)有诺贝尔奖“风向标”之称的生物医学范(fan)畴奖项——拉斯克奖(The Lasker Awards)揭晓。
今(jin)年,拉斯克奖共计设置了三个奖项:基础医学研究奖、公共服务奖、临床医学研究奖。其中(zhong),基础医学研究奖授与了来(lai)自(zi)美国德克萨斯大学东北医学中(zhong)心(xin)的华裔教授陈志坚,以赞誉他(ta)发现“感知外(wai)来(lai)和本(ben)身DNA的cGAS酶(mei),解开DNA如何安(an)慰免疫和炎症(zheng)回响反映的谜团”。cGAS是哺乳植物对抗微生物入(ru)侵者的主要机制的基础,并能促进抗肿(zhong)瘤免疫。这种酶(mei)为(wei)多种人类疾(ji)病提供了药物靶点,它产生的旌旗灯(deng)号(hao)分子无望(wang)对抗传抱病和癌症(zheng)。
公共服务奖授与了来(lai)自(zi)南非艾滋病研究项目中(zhong)心(xin)和美国哥伦(lun)比亚大学的萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆(Quarraisha Abdool Karim)、夸列拉沙(sha)·阿卜杜勒·卡里姆(Salim S. Abdool Karim),赞誉其分析了同性恋HIV(艾滋病)流传的主要驱动因素(su),并引(yin)见了预(yu)防和医治HIV的救命方法(fa)。
而临床医学研究奖授与了三位迷信家, 分别是来(lai)自(zi)麻省总病院的乔尔·哈本(ben)纳 (Joel Habener)、洛克菲勒大学的斯韦特兰娜·莫伊(yi)索夫 (Svetlana Mojsov)和诺和诺德的罗蒂·比耶尔·克努森(Lotte Bjerre Knudsen),赞誉她们发现并开发了GLP-1药物,完(wan)全(quan)转变(bian)了瘦削症(zheng)的医治方法(fa)。三人中(zhong),哈本(ben)纳和莫伊(yi)索夫发现了GLP-1的心(xin)理活(huo)性方式,克努森则将其转化为(wei)促进减(jian)肥的药物。
拉斯克奖颁奖语提到,全(quan)球有近9亿成年人得了瘦削症(zheng)。体重太重是多种危及生命的疾(ji)病的根源(yuan)。瘦削通常被视为(wei)意志力的失利,但(dan)对很多人来(lai)说,节食(shi)和锻(duan)炼并不能治愈瘦削问(wen)题。从(cong)汗青上(shang)看,制作安(an)全(quan)无效的减(jian)肥药物的尝试都失利了。哈本(ben)纳、莫伊(yi)索夫和克努森开创了体重管理的新时代,其中(zhong)基于GLP-1的药物无望(wang)极大地改进康健。
在此之前,2023年,世界级权势巨子期刊《迷信》也授与GLP-1药物年度迷信突破冠军奖。主编赫伯特·霍尔顿·索普(Herbert Holden Thorp)曾(ceng)公布社(she)论称,GLP-1药物的开发有助于人们就瘦削问(wen)题展开讨论。过去,人们将瘦削归结于意志软弱的结果,而现在证据表明,致(zhi)使体重增加的是生物化学相关因素(su),而非小我私家意志可以掌控。
在GLP-1药物涌现之前,也有多款减(jian)肥药获批上(shang)市(shi),但(dan)是却(que)因严重的副感化遭到严酷监管。GLP-1药物的涌现为(wei)医治瘦削这种疾(ji)病提供了新的可能性。
相比起很多药物长达百年的索求历程,GLP-1药物的研发过程并不算长,从(cong)发现GLP-1到终究成药历经四(si)十余年,但(dan)其中(zhong)过程却(que)并非一帆风顺。
20世纪70年代中(zhong)期,内分泌学家哈贝纳建立实验室研究糖尿(niao)病疗法(fa),在鮟鱇(kang)鱼身上(shang)分离(li)编码胰高血(xue)糖素(su)的基因时,发现鱼胰高血(xue)糖素(su)基因编码了一种含有胰高血(xue)糖素(su)的前体卵白,别的还有一种类似于胰高血(xue)糖素(su)的第二种肽(后被定名为(wei)GLP-1)。随后,在人类和其他(ta)哺乳植物身上(shang)也获得了类似的结果。
1983 年,莫伊(yi)索夫调到麻省总病院担当肽合成办法(fa)主任,她同样对GLP-1产生兴趣,而且与哈贝纳举行合作。1986年,莫伊(yi)索夫举行一系列实验后,与哈贝纳配合揭橥论文,叙(xu)述GLP-1(7-37)存在于自(zi)然界中(zhong),尤其是在肠道(dao)中(zhong)。这一发现具有里程碑(bei)意义。
1987年,二人又合作揭橥论文引(yin)见,少许纯GLP-1 (7-37)可安(an)慰大鼠胰腺分离(li)后分泌胰岛素(su),纵然从(cong)体内移(yi)除,胰腺仍(reng)会继续施展感化。这些观察结果表明,GLP-1(7-37)(以下称为(wei) GLP-1)是心(xin)理相关肽。随后,莫杰索夫和哈贝纳开始举行人体研究,确定GLP-1能促进胰岛素(su)开释并低落血(xue)液循环中(zhong)的血(xue)糖程度。
也就是说,GLP-1有可能制成糖尿(niao)病新药。这一发现吸引(yin)了包含诺和诺德、阿斯利康、礼来(lai)和葛(ge)兰素(su)史克在内的多家公司。
几年后,克努森开始担任诺和诺德公司的GLP-1医治研发。一项研究引(yin)发了她的注意。1996年,斯蒂芬(fen)·布鲁姆(伦(lun)敦(dun)汉默(mo)史女士病院)将GLP-1注射到老(lao)鼠的大脑中(zhong),老(lao)鼠的食(shi)物摄取(qu)量(liang)急剧下落。布鲁姆提出,这种肽会收回饱腹旌旗灯(deng)号(hao)。这意味着,GLP-1不仅有可能医治糖尿(niao)病,也有可能对抗瘦削。
但(dan)是,GLP-1成药必(bi)须攻克一个难题:在人体中(zhong),GLP-1进入(ru)血(xue)液后就会被一种名为(wei)二肽基肽酶(mei)4 (DPP-4) 的酶(mei)剖析,肾脏会清除剩余部分。简朴点来(lai)说,GLP-1进入(ru)血(xue)液后很快就会消(xiao)失。如果要将GLP-1转化为(wei)药物,必(bi)须使GLP-1进入(ru)血(xue)液后仍(reng)能连结长时候的活(huo)性。
克努森和她的团队(dui)照样找到了办理方案。克努森决意将脂肪酸附着在GLP-1上(shang),而脂肪酸自(zi)然附在一种名为(wei)白卵白的物质上(shang)。凭据克努森的假想,白卵白会将GLP-1输送到血(xue)液中(zhong),同时保护(hu)它免受(shou)酶(mei)破坏和肾脏过滤(lu),而脂肪酸会逐渐开释GLP-1,以便它能够捉住靶细胞上(shang)的受(shou)体并施展感化。
最后,克努森将方针锁定在一种候选药物上(shang),并将其定名为(wei)利拉鲁肽。2009年,欧盟批准利拉鲁肽上(shang)市(shi),用于控制2型糖尿(niao)病患者的血(xue)糖程度,次年,美国也批准该药物上(shang)市(shi)。
与此同时,愈来(lai)愈多的数据支持了GLP-1可以低落食(shi)欲和体重的看法(fa),克努森的团队(dui)也基于此研究了利拉鲁肽的减(jian)肥功(gong)效。在一项紧(jin)张研究中(zhong),利用利拉鲁肽的非糖尿(niao)病、瘦削或超重受(shou)试者一年内平均减(jian)重超过12磅。利拉鲁肽组中(zhong)超过三分之一的人减(jian)重至多5%,近四(si)分之一的人减(jian)重超过10%。2014年,美国食(shi)药监局(ju)批准利拉鲁肽用于医治瘦削。这也是首个获批用于医治瘦削症(zheng)的GLP-1药物。
在此基础上(shang),诺和诺德的研发团队(dui)想要进一步研收回药效连续时候更久的药物,他(ta)们终究锁定了一种半(ban)衰期可以达到165小时的化合物,将其定名为(wei)司美格鲁肽。
2017年,司美格鲁肽在美国获批用于医治糖尿(niao)病,2021年获批用于医治瘦削症(zheng)。该药物的平均减(jian)重结果几乎是利拉鲁肽的两倍,且副感化较小。
司美格鲁肽的减(jian)重顺应症(zheng)在外(wai)洋获批后,因其在减(jian)重方面表现出的安(an)全(quan)性和无效性,遭到很多有减(jian)重需求人士的追捧。现在,针对GLP-1的研究还在继续,今(jin)年3月,美国批准司美格鲁肽用于低落得了心(xin)血(xue)管疾(ji)病和瘦削或超重的成民气血(xue)管逝世亡、心(xin)脏病发生发火和中(zhong)风的风险。而且,已有的多项研究表明,GLP-1在非酒精性脂肪肝病、肾脏保护(hu)方面也表现出医治的可能性。